尼罗替尼...
ErbBHER1/EGFR西妥昔单抗帕尼单抗PanitumumabHER2/neu曲妥珠单抗賀癌寧(Kadcyla)EpCAMEpithelial cell adhesion molecule卡妥索单抗Catumaxomab依决洛单抗EdrecolomabVEGF-AVascular endothelial growth factor A贝伐单抗淋巴CD20替伊莫单抗Ibritumomab tiuxetan奥法木单抗Ofatumumab利妥昔單抗托西莫单抗TositumomabCD30阿德西特里斯(Adcetris)CD52阿仑单抗Alemtuzumab髓細胞CD33吉妥珠单抗Gemtuzumab ozogamicin
罕用药非受体酪氨酸激酶抑制剂咪唑有机氟化合物苯酰替苯胺嘧啶吡啶三氟甲基化合物
瑞士諾華公司慢性骨髓性白血病標靶藥物慢性粒细胞性白血病伊马替尼酪氨酸激酶抑制剂BCR-ABLKITLCK美國FDA歐盟EMA慢性粒细胞性白血病化療干擾素骨髓移植酪氨酸激酶抑制劑医学导航肿瘤基因标志肿瘤同名附瘤药物L1i1eV03
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| 系统（IUPAC）命名名称 | |
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4-methyl-N-[3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)- 5-(trifluoromethyl)phenyl]-3- [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino]benzamide | |
| 临床数据 | |
| 医疗法规 |
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| 妊娠分级 |
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| 给药途径 | Oral |
| 合法狀態 | |
| 合法状态 |
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药代动力学数据 | |
| 生物利用度 | 30% |
| 蛋白结合度 | 98% |
| 代谢 | 胆 |
| 生物半衰期 | 17 h |
| 排泄 | 胆道 |
| 识别信息 | |
| CAS注册号 | 641571-10-0  (base) |
| ATC代码 | L01XE08 |
| PubChem | CID 644241 |
| ChemSpider | 559260  |
| UNII | F41401512X |
| KEGG | D08953 |
| ChEMBL | CHEMBL255863 |
| 化学信息 | |
| 化学式 | C28H22F3N7O |
| 摩尔质量 | 529.5245 g/mol |
SMILES
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InChI
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| (verify) | |
與尼羅替尼(紅色)複合的Abl激酶結構域(藍色)的晶體結構
尼洛替尼/尼罗替尼（英语：Nilotinib），港澳稱為「尼洛替尼」，是由瑞士諾華公司研製銷售，治療慢性骨髓性白血病的第二代/新一代標靶藥物。在一项I型临床试验中，尼洛替尼/尼罗替尼被发现，其也因其临床编号称之为AMN107。该药药效安全，并对治疗慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病患者服用伊马替尼（英语：imatinib）而产生的抗药性有很好的疗效。[1]在一项研究调查中，92%的患者（已经出现抗药性或药效迟钝性）通过五个月的疗程而获得了正常的白细胞总量标准[2]。是一种酪氨酸激酶抑制剂，其含量主要抑制BCR-ABL[3]、KIT、LCK、EPHA3、EPHA8、DDR1、DDR2、PDGFRB、MAPK11、ZAK激酶等。2007年，該藥已被美國FDA批准用於治療慢性骨髓性白血病。及後於2009年, 被歐盟EMA批准治療慢性骨髓性白血病。於2011年,於香港得到批准發售。
目录
1 使用
2 醫療用途
3 治療
4 臨床實驗結果
5 参考文献
6 參見
7 外部連結
使用
此藥已在美国和欧盟注册为达希纳（英语：Tasigna），港澳稱為「尼洛替尼」，其主要用於針對治療慢性骨髓性白血病/慢性粒细胞性白血病的一線口服標靶治療藥物。
此藥物分為150毫克及200毫克。
需每天服藥兩次，每次服藥須相隔12小時。
例如第一劑藥於早上十時服用,第二劑藥應在晚上十時服用。
需留意,用膳前兩小時之內及用膳後一小時內皆不宜服藥。接受尼洛替尼治療療程間，切勿進食西柚或飲用西柚汁。
醫療用途
尼洛替尼是用於治療慢性骨髓性白血病/慢性髓細胞性白血病(CML)的一線口服標靶治療藥物。
治療
治療方案的演進:
90年代或以前，使用化療干擾素及骨髓移植
21世紀，加入標靶治療藥物 (酪氨酸激酶抑制劑 Tyrosine-Kinase Inhibitor, TKI)
最新《2013 歐洲白血病網絡(ELN)治療指引》指出[4]：
- 治療方案3個月, BCR-ABL 病變基因數量 ≤10% (MR1)
- 治療方案6個月, BCR-ABL 病變基因數量 <1% (MR2)
- 治療方案12個月, BCR-ABL 病變基因數量 ≤0.1% (MR3)
- BCR-ABL 病變基因數量 ≤0.0032% (即MR 4.5)為深層分子反應,基因達無法檢測(undetectable)
臨床數據顯示,達MR4.5的患者,可使病情不會再惡化。
臨床實驗結果
ENESTnd研究指出新一代尼洛替尼與舊一代伊馬替尼相比[5]:
- 於三個月時達致BCR/ABL病變基因的≤10% ,接受尼洛替尼的病人有91%達標, 而接受伊馬替尼的病人有67%達標
- 於12個月時達致BCR/ABL病變基因的≤0.1% , 接受尼洛替尼的病人有44%達標, 而接受伊馬替尼的病人有22%達標
- 於60個月時達致BCR/ABL病變基因的≤0.0032% (即MR 4.5水平)的百分比 , 接受尼洛替尼的病人有54%達標, 而接受伊馬替尼的病人有31%達標
研究指出, 新一代尼洛替尼與舊一代伊馬替尼相比, 有更佳的醫療效果。
其他有關尼洛替尼一線治療的研究有ENEST1st，其顯示尼洛替尼能令病人迅速達成深度反應，12個月時累計21%病人獲得MR4.5，24個月時更達到39%，幾乎翻倍[6]。更多研究有關二線尼洛替尼的有效性和安全性。ENESTcmr比較伊馬替尼服用2年後轉用尼洛替尼和繼續伊馬替尼的效果，結果顯示尼洛替尼達到MR4.5的中位時間是24個月，而伊馬替尼甚至在48個月時也未達到[7]。2101研究顯示，二線轉用尼洛替尼可令病人達到最佳治療反應[8]；4年總體估計生存率達78%[9]。ENRICH研究顯示因低級數慢性不良事件而由伊馬替尼轉用尼洛替尼的病人，其中一半獲得了MR4.5，並且生活質素獲得了整體改善[10]。
TKI 治療獲得深度分子學反應持續超過2年的CML患者部分能夠獲得長期的無治療緩解（treatment free remission, TFR），即功能性治癒。最新的ENESTfreedom研究證實了這個觀點[11]。
- 尼洛替尼停藥96周後，48.9% (93/190)的病人仍處於TFR階段並維持MMR，還有88個病人維持MR4.5
- 46.3%(88/190)病人由於失去MMR而重啟尼洛替尼治療，經過中位數為7周的治療後，98.9%(87/88)的病人重新獲得MMR
- 與肌肉骨骼痛相關的不良事件的頻度於TFR的首48周內,與鞏固期比較(17%)出現上升（34%）,隨後在第二個48周內出現下降(9.0%)
- ENESTop研究則顯示，163名伊馬替尼治療失敗後接受二線尼洛替尼治療的病人，77.3% (126/163)達到了TFR的標準，58%與53%的病人分別在48周與96周時仍維持 TFR[12]。
参考文献
^ Kantarjian H; 等. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med. 2006, 354 (24): 2542–51. PMID 16775235. doi:10.1056/NEJMoa055104. 引文格式1维护：显式使用等标签 (link)
^ Patients with treatment-resistant leukemia achieve high responses to Tasigna (nilotinib) in first published clinical trial results. MediaReleases (Novartis). 2006-06-14 [2009-08-04].
^ Weisberg E, Manley P, Mestan J, Cowan-Jacob S, Ray A, Griffin JD. AMN107 (nilotinib): a novel and selective inhibitor of BCR-ABL. Br. J. Cancer. June 2006, 94 (12): 1765–9. PMC 2361347. PMID 16721371. doi:10.1038/sj.bjc.6603170.
^ Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013; 122(6): 872-84.
^ Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016; 30(5): 1044–1054.
^ Hochhaus A, et al.Frontline nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: results from the European ENEST1st study. Leukemia. 2016; 30(1): 57-64.
^ Hughes TP, et al. Sustained deep molecular responses in patients switched to nilotinib due to persistent BCR-ABL1 on imatinib: final ENESTcmr randomized trial results. Leukemia. 2017; 31: 2529–31.
^ Kantarjian HM, et al. Nilotinib is effective in patients with chronic myeloid leukaemia in chronic phase after imatinib resistance or intolerance: 24-month follow-up results. Blood. 2011;117:1141-45.
^ Giles FJ, et al. Nilotinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: 48-month follow-up results of a phase II study. Leukemia. 2013;27(1):107-112.
^ Cortes J, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. Evaluating the impact of a switch to nilotinib on imatinib-related chronic low-grade adverse events in patients with CML-CP: the ENRICH study. 2016; 16(5): 286-296.
^ Ross DM, et al. Durable treatment-free remission in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase following frontline nilotinib: 96-week update of the ENESTfreedom study. J Cancer Res Clin Oncol. 2018 Feb 22. [Epub ahead of print].
^ Mahon FX, et al.Treatment-Free Remission After Second-Line Nilotinib Treatment in Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Results From a Single-Group, Phase 2, Open-Label Study. Ann Intern Med. 2018 Feb 20. [Epub ahead of print]
參見
Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂（Bcr-Abl tyrosine-kinase inhibitor、Bcr-Abl TKI)）- 酪氨酸激酶抑制劑
ABL激酶結構域（ABL (gene)）
外部連結
- New drug information/Abbreviated Scientific Narrative
Highlights of Prescription information Nilotinib (August 2007) Novartis Pharmaceuticals Corporation (USA)
Summary of Product Characteristics Nilotinib (November 2007) Novartis AG (Europe)
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